Исследователи из Колумбийского университета сделали важный шаг к пониманию ранних механизмов развития болезни Альцгеймера. Они обнаружили возможный процесс, который запускает формирование тау-белковых скоплений — структур, тесно связанных с ухудшением памяти и когнитивных функций.
До сих пор основное внимание в исследованиях Альцгеймера уделялось амилоидным бляшкам, однако все больше данных указывает на то, что именно тау-агрегаты сильнее связаны с прогрессирующим снижением памяти. Новые препараты, направленные на удаление амилоида, показали лишь умеренный эффект, поэтому ученые активно ищут альтернативные мишени терапии.
Главной задачей долгое время оставалось понимание того, как именно нормальный тау-белок начинает сворачиваться в патологические структуры — так называемые тау-филаменты, которые формируют клубки в мозге пациентов с Альцгеймером. В обычных лабораторных моделях у животных этот процесс воспроизводится плохо, поэтому исследователи часто использовали фрагменты человеческих тканей для экспериментов.
Команда Колумбийского университета обнаружила в опытах на мышах, что нарушение работы недавно выявленной системы утилизации белков в нейронах может запускать образование тау-филаментов. Эта система действует как своеобразный «мусоропровод» внутри клеток мозга и отвечает за удаление недавно синтезированных белков, которые особенно склонны к неправильному сворачиванию.
Ученые ранее уже описали эту структуру и назвали ее нейропротеасомой. В отличие от классической системы разрушения белков — протеасомы — она расположена в мембранах нейронов и, как оказалось, специализируется на переработке «новорожденных» белков.
В новом исследовании было показано, что блокировка нейропротеасомы приводит к быстрому накоплению неправильно свернувшегося тау-белка. Эти молекулы начинают формировать структуры, практически неотличимые от тех, которые обнаруживаются в мозге пациентов с Альцгеймером.
Отдельное внимание исследователи уделили роли белка ApoE, известного генетического фактора риска заболевания. Оказалось, что разные варианты этого белка по-разному влияют на работу нейропротеасомы. В частности, вариант ApoE4, который удваивает риск развития болезни, снижает количество таких «очистительных» комплексов в нейронах. Напротив, вариант ApoE2, связанный с более низким риском, увеличивает их число.
Анализ человеческих тканей подтвердил эти наблюдения: у людей с двумя копиями гена ApoE4 было меньше нейропротеасом, а с возрастом их количество также снижалось. При этом в более устойчивых к болезни участках мозга таких структур оказалось больше.
Ученые считают, что обнаруженный механизм может объяснять, как начинается патологический процесс при Альцгеймере и почему риск заболевания возрастает с возрастом и при определенных генетических вариантах.
По словам авторов работы, понимание этого этапа развития болезни открывает перспективу создания новых лекарств, которые смогут вмешиваться в процесс образования тау-агрегатов еще до начала необратимого повреждения нейронов. Однако исследователи подчеркивают, что речь пока идет о фундаментальном открытии, которое требует дальнейшего изучения.