Ученые из Института фундаментальных наук сообщили о новом способе борьбы с лекарственно устойчивыми формами рака. Исследовательская группа под руководством Кёнчжэ Мёна обнаружила молекулу, которая разрушает ключевую систему восстановления ДНК внутри опухолевых клеток и тем самым снова делает их чувствительными к терапии, пишет SciTechDaily.
Одной из главных причин устойчивости рака к лечению является способность опухолевых клеток восстанавливать поврежденную ДНК. Даже когда препараты наносят клетке серьезный ущерб, рак может выживать благодаря механизму так называемой гомологичной рекомбинации — высокоточной системе ремонта ДНК. В этом процессе важную роль играют белки RAD51 и CHK1, помогающие клетке исправлять опасные разрывы генетического материала.
На этой особенности основана работа ингибиторов PARP — современных противоопухолевых препаратов, которые используются при лечении некоторых видов рака молочной железы, яичников и простаты. Однако со временем многие опухоли восстанавливают способность к ремонту ДНК и перестают реагировать на терапию.
Исследователи решили атаковать не сами мутации, а систему ремонта ДНК как таковую. В ходе экспериментов они обнаружили небольшую молекулу под названием UNI418, которая резко снижает уровень белков RAD51 и CHK1 внутри раковых клеток. Когда концентрация этих белков падает, клетки теряют возможность эффективно восстанавливать повреждения ДНК и становятся крайне уязвимыми.
Дальнейший анализ показал, что UNI418 активирует специальный клеточный механизм уничтожения белков — комплекс Cul4A ubiquitin ligase. Этот механизм помечает определенные белки для последующего разрушения. В результате система восстановления ДНК буквально разбирается клеткой изнутри.
Ученые также выяснили, как запускается этот процесс. Молекула UNI418 вмешивается в метаболизм инозитолфосфатов и снижает уровень соединения IP6. В норме IP6 подавляет активность Cul4A, однако после его уменьшения система разрушения белков активируется и начинает уничтожать компоненты механизма ремонта ДНК.
Особенно важным открытием стало то, что такой подход работал даже против опухолей, уже устойчивых к терапии ингибиторами PARP. В клеточных экспериментах UNI418 восстанавливала чувствительность раковых клеток к лечению и усиливала действие препаратов.
Наиболее выраженный эффект наблюдался при сочетании UNI418 с препаратом Olaparib — одним из самых известных ингибиторов PARP. В экспериментах на животных комбинированная терапия значительно замедляла рост опухолей, включая модели, имитирующие устойчивый к лечению рак.
Авторы исследования считают, что их работа открывает новое направление в онкологии. Вместо поиска отдельных мутаций и попыток воздействовать на каждую из них, ученые предлагают разрушать саму инфраструктуру, позволяющую опухоли выживать после терапии.
Исследование также выявило ранее неизвестную связь между клеточным метаболизмом и механизмами восстановления ДНК. По словам авторов, это может привести к созданию новых комбинированных методов лечения, способных преодолевать одну из главных проблем современной онкологии — лекарственную устойчивость опухолей.
Хотя молекула UNI418 пока находится на раннем этапе разработки и требует дальнейших исследований, полученные результаты показывают, что даже устойчивые формы рака могут снова стать уязвимыми, если лишить их способности ремонтировать собственную ДНК.