Международная группа исследователей обнаружила генетический механизм, который может восстанавливать активность так называемых истощенных иммунных клеток, утративших способность эффективно бороться с опухолями. Работа, опубликованная в журнале Nature, открывает новые возможности для развития иммунотерапии рака и лечения хронических инфекций, пишет ScienceDaily.
В исследовании участвовали специалисты из Института биологических исследований Солка, Комплексного онкологического центра UNC Lineberger и Калифорнийского университета в Сан-Диего. Ученые показали, что отключение всего двух генов может вернуть противоопухолевую активность ключевым клеткам иммунной системы — CD8-Т-лимфоцитам.
CD8-Т-клетки, также известные как «киллерные» Т-клетки, играют важнейшую роль в защите организма. Они способны распознавать и уничтожать клетки, зараженные вирусами, а также раковые клетки.
Однако при длительных инфекциях или при росте опухолей иммунная система может работать в режиме постоянной нагрузки. В таких условиях Т-клетки постепенно теряют эффективность и переходят в состояние, известное как истощение Т-клеток (T-cell exhaustion). В этом состоянии клетки уже хуже распознают и уничтожают угрозы, что серьезно снижает эффективность иммунного ответа.
Одна из проблем изучения истощения заключается в том, что «защитные» и «истощенные» Т-клетки внешне часто выглядят почти одинаково. Поэтому исследователи решили сосредоточиться на анализе их генетической активности.
Ученые создали подробный генетический атлас состояний CD8-Т-клеток, который показывает, как клетки постепенно переходят от эффективного защитного состояния к функционально ослабленному.
Этот атлас позволил проследить целый спектр состояний иммунных клеток и выявить молекулярные механизмы, определяющие их дальнейшую судьбу. По словам авторов исследования, цель работы — создать своего рода «рецепты» для программирования иммунных клеток, чтобы они могли долго сохранять способность бороться с болезнями.
Анализ девяти различных состояний CD8-Т-клеток позволил ученым выявить несколько факторов транскрипции — белков, которые регулируют активность генов и фактически выступают генетическими переключателями.
Особый интерес вызвали два таких регулятора: ZSCAN20 и JDP2. Ранее их роль в истощении Т-клеток практически не изучалась.
Эксперименты показали, что отключение этих двух генов позволяет истощенным Т-клеткам снова эффективно атаковать опухолевые клетки, при этом не нарушая их способность сохранять долгосрочную иммунную память.
Это открытие важно, поскольку долгое время считалось, что истощение иммунных клеток является неизбежным следствием длительной борьбы с болезнью.
Полученные результаты могут существенно повлиять на развитие современных методов лечения, включая адоптивную клеточную терапию (ACT) и CAR-T-терапию, при которой иммунные клетки пациента генетически модифицируются для борьбы с раком.
Генетический атлас Т-клеток может помочь ученым точнее программировать иммунные клетки, чтобы они сохраняли силу и долговечность и не переходили в состояние истощения. Это особенно важно для лечения солидных опухолей, где иммунные клетки часто быстро теряют эффективность.
В дальнейшем исследователи планируют использовать искусственный интеллект и вычислительные модели, чтобы лучше понять сложные генетические сети, управляющие поведением иммунных клеток.
Поскольку гены работают не изолированно, а в сложных взаимосвязанных системах, мощные алгоритмы анализа данных помогут определить, какие именно регуляторы нужно изменять для получения желаемого состояния клеток.
Ученые надеются, что в будущем такие подходы позволят создавать точно запрограммированные иммунные клетки, способные длительно и эффективно бороться с раком и хроническими инфекциями.