Исследовательская группа из Университета Пенсильвании раскрыла молекулярный механизм действия одного из самых известных и старейших препаратов для снижения давления — гидралазина, который десятилетиями применяется как основное средство лечения преэклампсии.
В ходе работы ученые столкнулись с неожиданным открытием: лекарство способно подавлять рост агрессивных опухолей головного мозга, включая глиобластому. Несмотря на то что препарат используется более 70 лет, до сих пор оставалось неизвестным, каким именно образом он действует на клеточном уровне. Гидралазин был создан в эпоху, когда эффект лекарства на организм устанавливался клиническим путем, а механизмы работы исследовались уже постфактум, что и стало причиной столь длительного научного пробела.
Команда под руководством врача-ученого Кесукэ Сисикиуры и биохимика Меган Мэттьюс обнаружила, что гидралазин блокирует фермент ADO — кислород-чувствительную диоксигеназу, играющую роль молекулярного выключателя, который сообщает кровеносным сосудам, когда необходимо сокращаться. ADO реагирует на снижение уровня кислорода практически мгновенно, включая биохимическую тревогу без участия генетических процессов. Гидралазин связывается с активным центром фермента и «выключает» его сигнализацию. В результате белки RGS, которые обычно разрушаются под действием ADO, сохраняются, а их накопление приводит к прекращению сосудистого сжатия. Это снижает уровень кальция в клетках сосудистой стенки, расслабляет гладкую мускулатуру и вызывает расширение сосудов, что объясняет быстрое снижение давления при действии препарата.
Открытие этого механизма позволило ученым увидеть связь между гипертензивными нарушениями и раком мозга. В последние годы в исследованиях глиобластомы появлялись данные о повышенной активности ADO в опухолях, вынужденных выживать в условиях хронического кислородного голодания. Но исследователям не хватало эффективного ингибитора фермента, чтобы проверить гипотезу. Используя рентгеноструктурный анализ, биохимики из Техасского университета визуализировали, как молекула гидралазина связывается с центром ADO, а ученые из Университета Флориды протестировали действие препарата на клетках глиобластомы.
Оказалось, что ингибирование ADO нарушает механизм адаптации опухоли к низкому кислороду и переводит клетки в состояние клеточного «старения» — они перестают делиться, но не погибают, что позволяет избежать воспалительной реакции и не провоцирует развитие устойчивости, как это часто происходит при химиотерапии.
Работа ученых открывает возможности для создания нового поколения лекарств, более специфичных к тканям и лучше проникающих через гематоэнцефалический барьер, чтобы воздействовать непосредственно на опухоль, минимально затрагивая остальные системы организма.
По словам Мэттьюс, понимание молекулярного действия старых клинически проверенных препаратов позволяет находить неожиданные терапевтические связи и прокладывает путь к появлению более безопасных лекарств для беременных с гипертонией и пациентов с опухолями мозга.
Как отмечают исследователи, редкость подобных научных находок только подчеркивает их значимость: иногда именно давно известные препараты могут стать ключом к решению совершенно новых медицинских задач.